دمج باحثون 4 هرمونات تسهم في تقليل الوزن في دواء واحد، ويأمل الباحثون ألا يقتصر استخدام الدواء على علاج السمنة، بل يعالج الحالات المرتبطة بها مثل داء السكري من النوع الثاني والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية. وصمم الباحثون المركب الجديد على أمل أن يكون أكثر فعالية مع آثار جانبية أقل.
وأجرى الدراسة باحثون من قسم الكيمياء بجامعة تافتس في ماساشوستس في الولايات المتحدة، ونشرت نتائجها في مجلة الجمعية الكيميائية الأميركية (Journal of the American Chemical Society) في 3 يونيو/حزيران الجاري، وكتب عنها موقع يوريك أليرت.
يحفّز أمعاءنا وأدمغتنا مقياس هرموني في أجسامنا ينظم مستويات الغلوكوز (سكر الدم) ويخبرنا متى تناولنا ما يكفي من الطعام. ويتم إطلاق هرمون الببتيد الشبيه بالغلوكاغون- 1 (Glucagon-like peptide 1) للمساعدة في تحفيز إنتاج الأنسولين وامتصاص الغلوكوز في العضلات والأنسجة الأخرى. مع امتلاء الخلايا بالغلوكوز، يعود مستوى الغلوكوز في الدم إلى طبيعته.
يستخدم دواء أوزمبيك (Ozempic) -الاسم التجاري لدواء سيماغلوتيد- الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 مع تعديلات طفيفة لزيادة توفره في مجرى الدم. وقد دفع نجاحه في التحكم في مستوى الغلوكوز في الدم الجمعية الأميركية للسكري إلى التوصية به وبغيره من الأدوية القائمة على الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 كعلاجات من الدرجة الأولى لمرض السكري قبل الأنسولين.
يؤثر الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 أيضا بشكل مباشر على الدماغ، مما يجعلنا نشعر بالشبع بعد تناول الطعام، ويبطئ معدل إفراغ محتويات المعدة في الأمعاء، مما يؤدي إلى إطلاق أكثر انتظاما للمغذيات والغلوكوز في مجرى الدم. ولهذا السبب أصبح شائعا جدا كعلاج لفقدان الوزن. مع ذلك يبقى هذا الدواء غير مثالي لفقدان الوزن.
يقول كريشنا كومار، الباحث المشارك في الدراسة من قسم الكيمياء في جامعة تافتس بماساشوستس في الولايات المتحدة، “تكمن المشكلة الكبرى في أدوية الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 في ضرورة حقنها مرة واحدة أسبوعيا، وقد تسبب شعورا قويا بالغثيان. ويتوقف ما يبلغ 40% من الأشخاص الذين يستخدمون هذه الأدوية عن استخدامها بعد الشهر الأول”.
أهداف أخرى
يوجد هرمون آخر يفرز بعد تناول الطعام هو الببتيد الإنسوليني المعتمد على الغلوكوز (glucose-dependent insulinotropic peptide) ويشعرنا بالشبع.
ويشبه الببتيد الإنسوليني المعتمد على الغلوكوز إلى حد كبير الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1، لذا بدلا من إعطاء دواءين، ابتكر الباحثون ببتيدا واحدا يجمع بين المركبين، فيما يسمى في تطوير الأدوية بالكيميرا.
يتميز هذا الدواء، المسمى مونجارو (Mounjaro) أو زبوند (Zepbound) وهما الاسمان التجاريان لتيرزيباتيد، بفائدة إضافية تتمثل في تقليل الغثيان بشكل ملحوظ، وقد يتفوق على أوزمبيك في سوق إنقاص الوزن.
يقول كومار “ثم هناك هرمون ثالث، وهو الغلوكاغون، ومن المفارقات أنه في الواقع يزيد من مستوى الغلوكوز في الدم، ولكنه في الوقت نفسه يزيد من استهلاك الطاقة في خلايا الجسم، ويرفع درجة حرارة الجسم ويكبح الشهية”.
بإضافة الغلوكاغون إلى هذا المزيج، يعادل كل من الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 والببتيد الإنسوليني المعتمد على الغلوكوز تأثير الغلوكاغون المعزز للغلوكوز، تاركيْن الوظائف المتبقية للهرمونات الثلاثة تعمل معًا لتعزيز فقدان الوزن.
يتشابه الغلوكاغون أيضا في تركيبه مع الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 والببتيد الإنسوليني، لذا ابتكر مطورو الأدوية ببتيدا كيميريا واحدا يتضمن عناصر من الهرمونات الثلاثة، والتي يمكن التعرف عليها من خلال مستقبلاتها الثلاثة المنفصلة. يخضع هذا الدواء، المسمى ريتاتروديد (retatrudide)، حاليا لتجارب تشير إلى إمكانية تحقيق فقدان وزن أكبر.
قال كومار “الهدف الذي يسعى الناس إلى تحقيقه هو الوصول إلى مستوى جراحة السمنة”، وهي عملية جراحية تقلل حجم المعدة بشكل كبير، ويمكن أن تحقق فقدانا طويل الأمد للوزن يصل إلى 30%.
ويضيف “بالنسبة للأفراد الذين يعانون من السمنة المزمنة والحالات المرتبطة بها والتي قد تكون مميتة، يصبح هذا العلاج ضروريا، ولكنه جراحي”.
الوصول للمعيار الذهبي لفقدان الوزن مع هدف رابع
لا تزال أدوية إنقاص الوزن الحالية عن طريق الحقن أقل من هذا المعيار الذهبي، لذلك يركز كيميائيو جامعة تافتس على إعادة تصميم دواء يمكن أن يحقق نتيجة فقدان الوزن بنسبة 30%.
قال تريستان دينسمور، وهو طالب دراسات عليا وباحث مشارك في الدراسة من قسم الكيمياء في جامعة تافتس، “هناك هرمون آخر أردنا إضافته لاستكمال الرباعية للتحكم في الوزن، يسمى هذا الببتيد واي-واي (PYY). تفرز الأمعاء هذا الجزيء أيضا بعد تناول الطعام، وتتمثل وظيفته في تقليل الشهية وإبطاء عملية إفراغ المعدة من الطعام، ولكن بآليات مختلفة عن الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 أو الببتيد الإنسوليني المعتمد على الغلوكوز. وقد يشارك أيضا في حرق الدهون بشكل مباشر”.
ينتمي الببتيد واي-واي إلى فئة هرمونات منفصلة وغير مرتبطة هيكليا بالفئات الثلاث الأولى، لذا لم يكن من السهل دمج بنيته في ببتيد هجين يحاكي أيضا الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 والببتيد الإنسوليني المعتمد على الغلوكوز والغلوكاغون. وبدلا من ذلك، تمكن فريق جامعة تافتس من ربط جزأين من الببتيد معا، مما أدى إلى ابتكار دواء مرشح ليكون “رباعي الوظائف”.
قال مارتن بينبورن، الباحث المشارك في الدراسة من قسم الكيمياء في جامعة تافتس، “من عيوب الأدوية الحالية أن التباين الفردي، بما في ذلك كيفية استجابتهم للهرمونات المقابلة، يمكن أن يؤدي إلى نتائج فقدان وزن أقل من المرغوب فيها لدى العديد من المرضى”.
وأضاف “من خلال التأثير على 4 مستقبلات هرمونية مختلفة في الوقت نفسه، نأمل تحسين فرص موازنة هذا التباين لتحقيق فعالية إجمالية أكبر وأكثر ثباتا”.
وأشار بينبورن إلى أن تغييرات نمط الحياة ينبغي أن تكون مكملة للعلاج الدوائي، وقال “المشكلة الثانية هي أن المرضى يميلون إلى استعادة الوزن بعد التوقف عن تناول أدوية الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 المتوفرة حاليا”. ولن يدعم هذا النهج المزدوج الوصول إلى الوزن المستهدف والحفاظ عليه فحسب، بل قد يساعد أيضا في الحفاظ على كتلة العظام والعضلات.
وأضاف “تشير الدراسات الحديثة إلى أن استعادة الوزن بعد التوقف عن تناول الدواء تتأخر مع محاكيات الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 الأحدث والأكثر فعالية. وبناء على هذه الملاحظة، قد يتكهن المرء بأن الخلايا المتعددة الكيميرا مثل تلك التي اكتشفناها قد تقربنا من معيار جراحة السمنة لفقدان الوزن الدائم”.